同月，隋行軍總管周法尚率舟師三萬，進至樊口（今湖北鄂州西），擊破抗拒的陳軍。
楊素率水軍出巴東，沿三峽東進，荊州刺史劉仁恩部由江陵西上，兩軍配合，水陸兼用，襲佔狼尾灘（今湖北宜昌西北），擊敗陳守將戚昕。
陳南康內史呂忠肅死守歧亭（今湖北宜昌西北西陵峽口），以三條鐵鎖橫江阻斷隋軍東出三峽，使得隋軍一度遭受重創，死亡五千人，陳軍爭割其鼻求功賞。
楊素、劉仁恩率水陸聯軍強攻，直到公元589年（開皇九年）正月擊破陳軍，佔領西陵峽口。
陳荊州刺史陳慧紀屯公安（今湖北公安西北），見大勢已去，便率軍三萬、樓船千餘艘，順江東走。
企圖入援建康，卻與周羅睺被楊俊軍阻於漢口以西，陳軍最後無法救援建康。
楊素繼以主力沿江東下，與楊俊軍會師漢口，另派劉仁恩部南下湘州（治今湖南長沙），擊擒陳岳陽王陳叔慎，至此長江中游已非陳國所有。
當隋軍陸續佔領長江上游的訊息傳到建康時，均被朝廷掌管機密的施文慶、沈客卿扣壓，使得建康城毫無防備。
隋軍進至長江北岸時，施文慶又以元會將至，拒絕出兵加強京口（今江蘇鎮江）、採石（今安徽馬鞍山市西南），等地軍備。
公元589年（開皇九年）正月初一，長江下游隋軍乘陳歡度元會之際，分路渡江。
賀若弼軍出廣陵南渡，韓擒虎軍出廬江由橫江口（今安徽和縣東南）夜渡，襲佔採石（今安徽馬鞍山市西南），晉王楊廣軍出六合（今屬江蘇）進屯桃葉山（今六合東南）。
初四，陳叔寶察覺事態不利，下詔親帥陳軍拒敵。命驃騎將軍蕭摩訶、護軍將軍樊毅、中領軍魯廣達併為都督。
又派南豫州刺史樊猛率水軍堅守白下（今南京城北金川門外），抵禦六合方面隋軍；以散騎常侍皋文奏率部鎮守南豫州（治姑熟，今安徽當塗）。
隋軍突破長江防線後積極推進，初六，賀若弼軍攻佔京口（今江蘇鎮江），俘南徐州刺史黃恪。
所俘六千餘人，均優待釋放。隨後賀若弼以一部進屯曲阿（今江蘇丹陽），以防三吳（今江蘇太湖以東、以南和浙江紹興等）陳軍增援，自率主力西進；韓擒虎軍於初七攻佔姑熟，沿江東進，皋文奏軍敗退建康。
隋軍渡長江後積極推進，賀若弼於京口派一部隋軍於曲阿（今江蘇丹陽）阻擋三吳地區（今江蘇太湖以東、以南和浙江紹興等）的陳軍北援，主力持續向建康前進。
韓擒虎擊敗陳軍，佔領姑孰（今安徽當塗）後，沿江直下，皋文奏敗退建康。正月初七日，賀若弼進屯鐘山（今南京紫金山）以南的白土崗；韓擒虎和由南陵（今安徽銅陵附近）渡江的杜彥軍在新林（今南京西南）會合。
宇文述軍於白下擊敗陳軍後，進佔石頭城（在今南京城西清涼山）。隋軍佔領建康外圍城市，完整包圍南朝陳的首都。
為配合隋軍主力進攻，王世積軍也成功由蘄春攻佔蘄口（今蘄春西南），大敗陳將紀填，逼近江西鄱陽湖。燕榮水師也由山東沿海南下，佔領三吳地區。
建康地勢虎踞龍盤，向稱險要，在建康附近的陳軍仍然有十萬。然而陳後主不採納部將建議，乘隋軍包圍之際切割敵軍。
他放棄鐘山、石頭等險地，將主力固守建康城內外，白白的讓隋軍包圍建康城。賀若弼至京口時，蕭摩訶請求出戰，陳後主不準。
而後蕭摩訶得知陳後主竟和他的妻子私通，就也擁兵不前，唯獨讓魯廣達、田瑞奮勇作戰。
15日，陳鎮東大將軍任忠率軍自吳興（今浙江湖州南）入援建康，陳後主也只讓他駐守朱雀門（建康城南門宣陽門南2.5裡）。
589年1月20日，陳後主在「兵久不決，令人腹煩」的情況下，對賀若弼軍發動白土岡之戰。
他倉促的派魯廣達、任忠、樊毅、孔範與蕭摩訶率軍出戰，於白土岡南北列長蛇陣20裡，首尾進退互不相知。賀若弼軍初戰不利，然後集中攻破薄弱的孔範軍。
陳軍全線潰退，賀若弼從北掖門攻入臺城（建康宮城）。韓擒虎軍佔領秦淮河南岸石子岡（今江蘇南京雨花臺）後，陳將任忠請降，開北岸朱雀門迎韓擒虎入城。
當時陳後主身邊大臣只有尚書左僕射袁憲一人。袁憲建議如同梁武帝見侯景故事，莊嚴的向隋軍投降。
但是陳後主畏懼而不從，與愛妃張麗華、孔貴人躲到枯井裡面。最後被韓擒虎俘虜，陳滅亡。
當夜，賀若弼軍也從北掖門入城。
建康被隋軍攻下後，南朝陳尚領有長江中游、三吳與嶺南地區。589年1月22日，楊廣進入建康，命令陳後主發令招降各地陳軍投降。
堅守江夏的周羅睺、陳慧紀與守備長江中游諸城的守將陸續投降，三吳地區的吳州（今江蘇吳縣）、會稽（今浙江紹興市）二城堅守拒降。
嶺南守將徐璒阻擋隋使韋洸於南康前，不願意歸附隋朝。於是楊廣率軍南下三吳、嶺南等地，各地陳軍或受陳後主號令投降、或抵抗隋軍而被消滅。
嶺南地區早在南朝梁侯景之亂時，就受冼夫人控制。冼夫人率兵擊破梁高州刺史李遷仕後掌控嶺南，並與都督陳霸先合作。
陳霸先後來建立陳朝後。冼夫人多次平定叛亂，保境安民，被當地俚漢人尊為“聖母”。
楊廣得知此事後，命令陳後主致書冼夫人，使其歸隋。為了證明是真的，還將冼夫人曾經獻給陳帝的扶南犀杖及陳後主的兵符給她確認。
冼夫人見到信及物件後，確定陳朝已亡，便派孫子馮魂迎隋使韋洸到嶺南。各地至此才聞風歸附，從此全部歸隋朝管轄。
開皇九年(589年)二月，隋軍攻入建康，俘陳後主，陳亡。
開皇十年(590年)九月，隋派使臣韋洸等人安撫嶺南，冼夫人率眾迎接隋使，嶺南諸州悉為隋地，隋朝完成了全國統一。
至此，隋文帝完成了大一統，成功結束紛亂近400年的魏晉南北朝時期。